Aliskiren Sebagai Anti Hipertensi

Ditulis Oleh:
Instalasi Farmasi RSU Bhakti Rahayu Denpasar

Hipertensi terjadi ketika pembuluh darah mengalami penyempitan ataupun peningkatan volume darah yang akan menyebabkan jantung harus bekerja lebih kuat untuk tetap memberikan pasokan oksigen dan nutrisi ke seluruh bagian tubuh. Peristiwa tersebut akan memberikan implikasi klinis berupa peningkatan tekanan darah yang diukur pada dua kali pengukuran yakni pada keadaan istirahat atau tenang dengan selang waktu pengukuran yaitu selama lima menit. Disebut dengan peningkatan tekanan darah tinggi apabila tekanan darah yang diukur pada pemeriksaan tersebut diatas memberikan hasil diatas 140 mmHg untuk tekanan darah diastolik dan lebih dari 90 mmHg untuk tekanan darah sistolik.

Terdapat berbagai mekanisme yang berperan dalam pengaturan homeostatik dari tekanan darah dalam tubuh, salah satu mekanisme yang berperan yakni Renin Angiotensin Aldosteron System (RAAS). Sistem ini selain berperan dalam mengatur tekanan darah dalam tubuh manusia berperan pula dalam perfusi jaringan, keseimbangan cairan dan elektrolit, serta pada pengaturan pertumbuhan vascular itu sendiri. Proses pengaturan ini dimulai dari dibentuknya sebuah dekapeptida yang disebut dengan Angiotensin I dari katalisis pemecahan Angiotensinogen oleh Renin, yang kemudian Angiotensin I ini akan dirubah menjadi oktapeptida yang disebut Angiotensin II melalui proses katalisis yang dilakukan oleh suatu efektor primer dari RAAS yaitu Angiotensin Converting Enzym (ACE). Selanjutnya Angiotensin I dan Angiotensin II ini akan berikatan dengan reseptor tipe 1 yang spesifik untuk Angiotensin I dan Angiotensin II. Proses tersebut akan memediasi terjadinya vasokonstriksi, hipertropi, prolifeotease rasi sel, sekresi aldosteron, serta penghambatan umpan balik pelepasan renin lebih lanjut yang dilaksanakan oleh Ginjal. Dimana peristiwa mediasi vasokonstriksi, hipertropi, proliferasi sel, sekresi aldosteron merupakan efek biologi yang utama proses ikatan Angiotensin I dan Angiotensin II ke reseptor tipe 1 (Fogari dan Zoppi, 2010).

Pelepasan renin dari Ginjal akan menyebabkan suatu peristiwa penting dalam aktivasi dari RAAS, dimana renin merupakan suatu enzim yaitu enzim protease. Plasma Renin Activity (PRA) merupakan suatu indikator yang menunjukkan tingkat aktivitas pada RAAS serta menunjukkan refleksi dari kapasitas renin yang bersirkulasi untuk memecah Angiotensinogen menjadi bentuk Angiotensin I sehingga dapat digunakan sebagai indikator untuk mendeteksi adanya suatu disregulasi dari RAAS (Cagnoni, et al, 2010).

Terapi antihipertensi bekerja di lokasi target yang berbeda dalam RAAS. Salah satunya adalah terapi dengan antihipertensi Direct Renin Inhibitor (DRI) yang menyebabkan reduksi dari PRA melalui penurunan Angiotensi I yang kemudian berpengaruh terhadap perubahan Angiotensin I menjadi Angiotensin II melalui penurunan subtrat yang disediakan untuk perubahan tersebut. Salah satu agen yang bekerja sebagai DRI adalah Aliskiren yang merupakan agen DRI yang pertama hadir. Aliskiren merupakan sebuah oktanamide, nonpeptida kelas baru dan memiliki berat molekul kecil serta efektif secara oral (mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 1-3 jam) sebagai inhibitor renin. Pada manusia aliskiren memiliki waktu paruh plasma yang menunjukkan eleminasi terminal yang lambat yaitu selama 23-70 jam dan eleminasi utama melalui feses dengan bentuk yang tidak termetabolisme. Selain itu, kira-kira 47-51% aliskiren berikatan dengan protein plasma pada manusia. Menurut studi secara in vitro, terdapat keterlibatan enzim utama Cytochrome P450 (CYP3A4) yang bertanggung jawab terhadap metabolismenya (Cagnoni, et al, 2010).

Aliskiren memiliki konsentrasi puncak, Area Under Curve (AUC), dan waktu paruh yang hanya sedikit lebih besar pada pasien dengan disfungsi hepar namun tidak berhubungan dengan kliren dari kreatinin sehingga penggunaan aliskiren tidak diperlukan indikasi untuk merubah dosis yang direkomendasikan pada pasien dengan gangguan hepar dan ginjal. Aliskiren juga ditoleransi dengan baik pada semua umur termasuk pada pasien usia lanjut. Efek samping yang paling umum dari penggunaan aliskiren yaitu diare, nasofaringitis, sakit kepala, pusing, nyeri punggung, gangguan saluran cerna, ruam dan batu ginjal. Selain itu terdapat pula gejala berupa batuk dan angiedema (edema meliputi bagian tubuh pada wajah, bibir, lidah, tangan, dan dapat pula seluruh tubuh yang telah dilaporkan pada 1% pasien yang menggunakan aliskiren) yang mungkin terjadi karena kerja aliskiren yang menghambat RAAS secara langsung. Aliskiren kontraindikasi pada hipersensitif terhadap molekul aliskiren, wanita hamil, serta stenosis arteri ginjal bilateral (Cagnoni, et al, 2010).

Hipertensi merupakan suatu kondisi yang progresif dengan pengaruh yang signifikan terhadap kesehatan tubuh manusia. Mencapai dan memelihara tekanan darah yang optimal menurunkan resiko penyakit kardiovaskular, cerebrovaskular dan renal serta menghindari kematian merupakan tujuan utama pengobatan hipertensi. Dalam upaya mencapai tujuan tersebut, kurangkurangnya terdapat 2 agen antihipertensi yang digunakan dalam modalitas terapi hipertensi sesuai dengan bukti-bukti yang terus dikumpulkan dari landmark randomized trial. Kombinasi aliskiren dengan Angiotensin Converting Enzym Inhibitor (ACEI) atau dengan Angiotensin Receptor Blocker (ARB) menunjukkan bahwa terdapat penurunan tambahan tekanan darah yang dicapai. Beberapa penelitian telah banyak dilakukan untuk meneliti pendapat ini, seperti misalnya pada studi yang dilakukan kepada para pilot dimana aliskiren dengan dosis 150 miligram diminum satu kali dalam sehari ditambahkan ke dalam ramipril dengan dosis 5 miligram satu kali sehari dalam 3 minggu memperlihatkan penurunan dalam tekanan darah tambahan sebanyak 7-8 mmHg pada tekanan darah sistolik ambulatory pada siang dan malam hari. Hal tersebut juga dilakukan dalam terapi irbesartan dengan dosis 150 miligram satu kali sehari,kombinasi dengan aliskiren dapat menurunkan tekanan darah sistolik siang hari dengan tambahan sebanyak 1,9 mmHg dan tekanan darah pada malam hari sebanyak 4,2 mmHg (Eipstein, 2010).

​Pada percobaan yang dilakukan pada orang sehat, menunjukkan bahwa aliskiren dalam dosis pengobatan menunjukkan peningkatan dalam jangka waktu lama pada aliran plasma renal. Pada percobaan yang melibatkan 1797 pasien dengan tekanan darah diastolic pada saat duduk sebesar 95-109 mmHg dan tenakan darah diastolik ambulatory siang hari 8 jam sebesar ≥90 mmHg menunjukkan bahwa dengan aliakiren sebesar 300 miligram dapat menurunkan tekanan darah diastolik pada waktu duduk sebesar 17,2 mmHg dan menurunkan tekanan darah diastolik ambulatory siang hari 8 jam sebesar 12,2 mmHg, sedangkan pada terapi dengan valsartan sebesar 320 miligram dapat menurunkan tekanan darah diastolik pada waktu duduk sebesar 12,8 mmHg dan menurunkan tekanan darah diastolik ambulatory siang hari 8 jam sebesar 9,7 mmHg, sedangkan dengan placebo setelah 8 minggu pengobatan dapat menurunkan tekanan darah diastolik pada waktu duduk sebesar 4,6 mmHg dan menurunkan tekanan darah diastolik ambulatory siang hari 8 jam sebesar 4,1 mmHg. Studi ini pada kelompok 581 pasien dengan hipertensi stadium 2, penurunan tekanan darah terlihat lebih jelas yaitu menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 22,5 mmHg dan tekanan darah diastolik sebesar 11,4 mmHg dalam kombinasi dibandingkan dengan pengobatan dengan hanya menggunakan aliskiren menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 17,3 mmHg dan tekanan darah diastolik sebesar 8,9 mmHg, dengan valsartan menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 15,3 mmHg dan tekanan darah diastolik sebesar 8,3 mmHg, sedangkan pada placebo menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 7,9 mmHg dan tekanan darah diastolik sebesar 3,7 mmHg. Kombinasi aliskiren dengan valsartan dalam dosis maksimal yaitu sebesar 300 miligram aliskiren dengan 320 miligram valsartan menunjukkan profil aman dan toleransi (Eipstein, 2010)

Aliskiren menunjukkan batas keamanan pada fungsi dan biokomiawi dari renal, terutama dalam tingkat potasiun serum pasien gangguan renal, gagal jantung maupun diabetes mellitus. Namun penghambatan dalam RAAS dengan terapi kombinasi seperti pada aliskiren dengan ACEI ataupun dengan ARB juga memerlukan evaluasi terutama dimana tekanan darah dan fungsi renal dalam keadaan tergantung pada fungsi renal seperti pada usia lanjut ataupun pada pasien salt-depleted. Evaluasi tersebut juga penting pada pasien yang sedang menggunakan agen penghambat siklooksigenase (COX), pasien dengan stenosis arteri renal serta pasien dalam pengaruh anestesi. Aliskiren memiliki sifat psikokimia yang penting dalam memperbaiki bioavailabilitas dalam pemberian secara oral, sifat tersebut yaitu memiliki kelarutan yang encer yaitu > 350 mg/ml pada pH 7,4 serta sangat hidrofilik yaitu dengan log poct/water=2,45 pada pH 7,4. Pada studi dengan pria sehat telah diteliti aliskiren dalam dosis 40-1800 miligram, dimana konsentrasi plasma meningkat sesuai dengan peningkatan dosis oral aliskiren yaitu pada dosis 40-640 miligram per hari dengan konsentrasi puncak tercapai dalam 3-6 jam dan waktu paruh plasma yaitu 23,7 jam. Konsentrasi plasma steady state tercapai setelah 5-8 hari pengobatan. Aliskiren menunjukkan spesifisitas yang baik pada sistem renin manusia dengan hampir tidak ada efek penghambatan melawan peptida aspartik lainnya seperti misalnya cathepsin D dan pepsin (Allikmets, 2007).

Sekitar 30% pasien dewasa dengan hipertensi tidak waspada terhadap bagaimana kondisinya. Pada pengobatan hipertensi di Jepang menunjukkan bahwa pasien dengan pengobatan antihipertensi tidak mencapai target terapi (target terapi yaitu tekanan darah < 140/90 mmHg) sehingga menimbulkan keadaan hipertensi resisten. Penyebab hipertensi resisten adalah multifaktorial, dimana pennyebab sekunder disebabkan oleh karena aldosteronisne sekunder, penyakit ginjal kronis, stenosis arteri renal serta sleep apne yang obstruktif. Salah satu komponen dari hipertensi resisten yaitu voleme yang berlebihan dimana terjadi kegagalan untuk memperkuat regimen diuretik. Hasil penelitian sebelumnya menyatakan bahwa terdapat ketidakefektifan dari dosis adekuat dalam kombinasi ACEI dengan diuretik ataupun kombinasi ACEI dengan ARB dalam penanganan hipertensi resisten. Saat ini telah diobservasi bahwa blokase aldosteron dengan spirololakon merupakan strategi yang efektif untuk menurunkan tekanan darah sistolik maupun tekanan darah diastolik saat dikombinasikan ke dalam regimen antihipertensi. Salah satu studi menyebutkan pasien dengan hipertensi resisten yang tidak memiliki respon terhadap spironolakton menunjukkan penurunan tekanan darah yang signifikan ketika diberikan aliskiren dengan dosis 300 miligarm. Studi ini melibatkan 43 pasien pria dan wanita dengan umur ≥ 40 tahun dengan hipertensi resisten dan telah menggunakan pengobatan antihipertensi dari 3 atau lebih kelas obat antihipertensi dalam 1 bulan terakhir, dimana setelah diberikan pengobatan aliskiren 150 miligram sekali dalam sehari pada pagi hari selama 3 bulan dan memberikan hasil berupa penurunan tekanan darah sistolik maupun tekanan darah diastolik secara signifikan. Hal tersebut terlihat pula pada pasien Jepang dengan hipertensi resisten yang diberikan aliskiren 150 miligram. Oleh Karena itu, aliskiren dapat digunakan sebagai pengobatan pilihan pada pasien dengan hipertensi resisten (Yushitomi,et al, 2012)

Referensi

Fogari, Roberto &amp; Zoppi, Annalisa. 2010. New class of agents for treatment of hypertension: focus on direct renin inhibition. Vascular Health and Risk Manag ement. (serial online), Sep.,[cited 2015 Apr. 3].Available from: URL: http://www.dovepress.com/articles.php?article_id=5432
Cagnoni, et al. 2010. Blocking the RAAS at different levels: an update on the use of the direct renin inhibitors alone and in combination. Vascular Health and Risk Management. (serial online), Jun.,[cited 2015 Apr. 3].Available from: URL: http://www.dovepress.com/articles.php?article_id=4690
Eipstein, BJ. 2010. Aliskiren and valsartan combination therapy for the management of hypertension. Vascular Health and Risk Management. (serial online), Aug.,[cited 2015 Apr. 3].Available from: URL: http://www.dovepress.com/articles.php?article_id=5024 Allikments, Kristina. 2007. Aliskiren – an orally active renin inhibitor. Review of pharmacology, pharmacodynamics, kinetics, and clinical potential in the treatment of hypertension.
Vascular Health and Risk Management. (serial online), [cited 2015 Apr. 3].Available
from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18200801
Yoshitomi, Yuji. 2012. Effectiveness Of The Direct Renin Inhibitor, Aliskiren In Patients With Resistant Hypertension. Miyauchi Makoto Memorial Clinic . Oct-Dec, (serial online), [cited 2015 Apr. 3].Available from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23676368